Спецподразделение американской полиции, которое называется «Дивизион 123», работает под прикрытием. Его цель — подорвать изнутри могущественный наркокартель, базирующийся в Мексике и распространивший свое влияние далеко за ее пределами…

Место действия игры – футуристический Токио, в котором Кен (над его дизайном трудился Keiji Nakaoka, дизайнер персонажей Lost Planet), протагонист Ninja Blade, сражается за права простых японских самураев. В отличие от Ninja Gaiden II, арсенал главного героя заполняют всего три оружия, между которыми можно переключаться в режиме реального времени: katana (быстрые атаки, которыми можно застать врасплох врага), Souken (двойные мечи, легко заменяют нунчаки в бою) и Taiken ( тяжёлый меч, в основном используется против супостатов с тяжёлой бронёй).